Synthèse de métabolites de médicaments par voie électrochimique

La mise sur le marché d'un nouveau médicament requiert la réalisation d'études précliniques réglementaires et notamment d'identification des métabolites des principes actifs. Lors de l'administration d'un médicament, le principe actif subit en général une 1ère transformation par les cellules du foie. Il s'agit d'une réaction d'oxydation qui est catalysée par les enzymes hépatiques appelées cytochrome P450. Pour les études précliniques les méthodes actuelles consistent à utiliser des hépatocytes, des microsomes et des catalyseurs naturels ou synthétiques, afin d'identifier les métabolites d'oxydation des principes actifs. Ces méthodes biologiques ne permettent pas d’obtenir des métabolites stables et en grandes quantités (quelques μg). Ainsi une fois identifiés, ceux-ci doivent être synthétisés en plus grande quantité, afin d'évaluer leur toxicité par des tests in vitro et in vivo sur souris. Au final les méthodes biologiques actuelles sont assez laborieuses, coûteuses et non exhaustives. D'autant plus que certains métabolites sont très difficiles à identifier et à isoler car très instables. L’analyse de ces médicaments dont les métabolites ont une demi-vie trop courte pour être analysés est rendue difficile.

Nous avons développé un dispositif électrochimique qui permet de réaliser à la fois la réaction d'oxydation, la stabilisation et la synthèse en quantité importante à partir d'un principe actif en solution. Le but est de mimer les réactions biologiques (en particulier l'oxydation), qui ont principalement lieu dans le foie (hépatocytes) après ingestion de médicaments, par voie électrochimique. Grâce au compartiment de stabilisation, le dispositif permet d'identifier et d'obtenir de manière continue les métabolites qui sont naturellement instables. Ce dispositif électrochimique intègre des électrodes sérigraphiées (en PVC ou cellulose) à usage unique qui garantissent une performance optimale du système à moindre coût. Notre méthode "industrialisée" permet ainsi une synthèse en continu, rapide (de l’ordre de 100 mg/h), limitant le temps de mobilisation des cliniciens et à faible coût matériel (électrodes sérigraphiées). De plus le système de stabilisation permet d'analyser plus facilement les médicaments dont les métabolites sont très instables.